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喜樹堿（CPT）是當今世界公認的廣譜抗癌經(jīng)典藥物，但其水溶性差、無靶向性、生物利用度低等瓶頸問題，嚴重限制了其臨床應(yīng)用。申請人前期研究結(jié)果證明了核酸適配體修飾的紫杉醇偶聯(lián)物和雷甲素偶聯(lián)物均能改善藥物水溶性，降低毒副作用和增強治療效果，相關(guān)技術(shù)成果已成功轉(zhuǎn)讓。在此基礎(chǔ)上，團隊設(shè)計并首次合成攜帶多個CPT的GSH敏感性連接鍵，通過click反應(yīng)與PEG-10修飾的EGFR適配體（P-E07）偶聯(lián)形成多價藥物偶聯(lián)物。該偶聯(lián)物能改善CPT水溶性和血液中穩(wěn)定性，利用P-E07特異性精準識別非小細胞肺癌細胞膜過表達的EGFR，并與之結(jié)合，介導(dǎo)細胞攝入，在腫瘤微環(huán)境中GSH還原斷裂二硫鍵，釋放高濃度CPT，進而阻止DNA復(fù)制和修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。最終為EGFR高表達腫瘤的治療，提供一種新型的靶向適配體-多價喜樹堿偶聯(lián)物；同時為其他中藥活性成分和化療藥物的臨床應(yīng)用提任一種基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的核酸適配體修飾藥物的遞送策略，解決了部分天然產(chǎn)物水溶性差，腫瘤部位聚集濃度低，毒副作用強等成藥性難的問題。 【展開】 【收起】